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Text File  |  1996-03-04  |  3KB  |  50 lines
  1.        Document 0610
  2.  DOCN  M9640610
  3.  TI    Selective pressure of a quinoxaline nonnucleoside inhibitor of human
  4.        immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) reverse transcriptase (RT) on
  5.        HIV-1 replication results in the emergence of nucleoside
  6.        RT-inhibitor-specific (RT Leu-74-->Val or Ile and Val-75-->Leu or Ile)
  7.        HIV-1 mutants.
  8.  DT    9604
  9.  AU    Kleim JP; Rosner M; Winkler I; Paessens A; Kirsch R; Hsiou Y; Arnold E;
  10.        Riess G; Hoechst AG, Frankfurt, Germany.
  11.  SO    Proc Natl Acad Sci U S A. 1996 Jan 9;93(1):34-8. Unique Identifier :
  12.        AIDSLINE MED/96133872
  13.  AB    The quinoxaline nonnucleoside RT inhibitor (NNRTI)
  14.        (S)-4-isopropoxycarbonyl-6-methoxy-3-(methylthiomethyl)-3,4-
  15.        dihydroquinoxaline-2(1H)-thione (HBY 097) was used to select for
  16.        drug-resistant HIV-1 variants in vitro. The viruses first developed
  17.        mutations affecting the NNRTI-binding pocket, and five of six strains
  18.        displayed the RT G190-->E substitution, which is characteristic for
  19.        HIV-1 resistance against quinoxalines. In one variant, a new mutant
  20.        (G190-->Q) most likely evolved from preexisting G190-->E mutants. The
  21.        negative charge introduced by the G190-->E substitution was maintained
  22.        at that site of the pocket by simultaneous selection for V179-->D
  23.        together with G190-->Q. After continued exposure to the drug, mutations
  24.        at positions so far known to be specific for resistance against
  25.        nucleoside RT inhibitors (NRTIs) (L74-->V/I and V75-->L/I) were
  26.        consistently detected in all cultures. The inhibitory activities of the
  27.        cellular conversion product of 2',3'-dideoxyinosine (ddI, didanosine),
  28.        2',3'-dideoxyadenosine (ddA) and of 2',3'-didehydro-3'-deoxythymidine
  29.        (d4T, stavudine) against these late-passage viruses were shown to be
  30.        enhanced with the L74-->V/I RT mutant virus as compared with the
  31.        wild-type (wt) HIV-1MN isolate. Clonal analysis proved linkage of the
  32.        codon 74 and codon 75 mutations to the NNRTI-specific mutations in all
  33.        RT gene fragments. The nonnucleoside- and nucleoside-resistance mutation
  34.        sites are separated by approximately 35 A. We propose that the two sites
  35.        communicate through the template-primer which is situated in the
  36.        DNA-binding cleft between these two sites. Quinoxalines cause high
  37.        selective pressure on HIV-1 replication in vitro; however, the
  38.        implication of these findings for the treatment of HIV-1 infection has
  39.        yet to be determined.
  40.  DE    Antiviral Agents/*PHARMACOLOGY  Base Sequence  Drug Resistance,
  41.        Microbial  DNA Primers/CHEMISTRY  HIV-1/*GROWTH & DEVELOPMENT  Molecular
  42.        Sequence Data  Mutation  Reverse Transcriptase Inhibitors/*PHARMACOLOGY
  43.        RNA-Directed DNA Polymerase/*GENETICS  Selection (Genetics)  Support,
  44.        Non-U.S. Gov't  Support, U.S. Gov't, P.H.S.  Virus Replication/*DRUG
  45.        EFFECTS  JOURNAL ARTICLE
  46.  
  47.        SOURCE: National Library of Medicine.  NOTICE: This material may be
  48.        protected by Copyright Law (Title 17, U.S.Code).
  49.  
  50.